El perfil del asesino

En 1912, veterinarios alemanes estudiaron el caso de un gato con fiebre y una barriga enormemente hinchada. Ese fue el primer ejemplo informado del poder debilitante de un coronavirus. Los veterinarios no lo sabían en aquel momento, pero los coronavirus también estaban produciendo bronquitis en los pollos y una enfermedad intestinal en los cerdos que mató a casi todos los lechones de menos de dos semanas.

El vínculo entre estos patógenos permaneció oculto hasta la década de 1960, cuando investigadores del Reino Unido y Estados Unidos aislaron dos virus con estructuras en forma de corona que causaban resfriados comunes en los humanos. Los científicos pronto notaron que los virus identificados en aquellos otros animales enfermos tenían la misma estructura erizada, salpicada de protuberancias de proteínas puntiagudas. Bajo los microscopios electrónicos, estos virus se parecían a una corona solar, lo que llevó a los investigadores en 1968 a acuñar el término coronavirus.

Se trataba una familia de asesinos muy dinámicos: los coronavirus de los perros podían dañar a los gatos, el coronavirus del gato podía devastar los intestinos de los cerdos... Los investigadores pensaron que los coronavirus solo causaban síntomas leves en los humanos, hasta que el brote del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) en 2003 reveló la facilidad con que estos virus versátiles podían matar a las personas.

A medida que aumenta la cifra de muertos por la pandemia de Covid-19, los investigadores se esfuerzan por descubrir lo máximo posible de la biología del último coronavirus, llamado SARS-CoV-2. Es el perfil de un asesino. Los científicos están aprendiendo que este virus ha desarrollado una serie de adaptaciones que lo hacen mucho más letal que otros coronavirus conocidos hasta ahora por la humanidad. A diferencia de sus parientes cercanos, el SARS-CoV-2 puede atacar fácilmente las células humanas en múltiples puntos, siendo los pulmones y la garganta los objetivos principales. Una vez dentro del cuerpo, el virus hace uso de un arsenal diverso de moléculas peligrosas. Y la evidencia genética sugiere que se ha estado ocultando en la naturaleza posiblemente durante décadas. Pero hay muchas incógnitas cruciales sobre este virus, incluida la forma exacta en que mata o si evolucionará hacia algo menos letal (o más aún). 

De todas las familias de virus que atacan a los humanos, la de los coronavirus es de las más grandes. Con 125 nanómetros de diámetro, son relativamente grandes para los virus ARN, que representan a los causantes de la mayoría de las enfermedades emergentes. Los coronavirus se destacan por sus genomas. Con 30.000 bases genéticas, tienen los mayores genomas de todos los virus ARN: tres veces más grandes que los del VIH o la hepatitis C, y más del doble que los de la gripe.

Los coronavirus también son uno de los pocos virus ARN con un mecanismo de corrección genómica, que evita que el virus acumule mutaciones que podrían debilitarlo. Esa capacidad podría ser la razón por la cual los antivirales comunes como la ribavirina, que pueden frustrar virus como la hepatitis C, no han logrado someter al SARS-CoV-2. Las drogas debilitan los virus al inducir mutaciones. Pero en los coronavirus, el corrector de pruebas puede eliminar esos cambios.

Las mutaciones pueden tener sus ventajas para los virus. La gripe muta hasta tres veces más veces que los coronavirus, un ritmo que le permite evolucionar rápidamente y esquivar las vacunas. Pero los coronavirus tienen un truco especial que les da un dinamismo mortal: con frecuencia se recombinan, intercambiando fragmentos de su ARN con otros coronavirus. Por lo general, este es un intercambio insólito entre virus similares. Pero cuando dos parientes lejanos de coronavirus terminan en la misma célula, la recombinación puede conducir a versiones formidables que infectan nuevos tipos de células y saltan a otras especies.

La recombinación ocurre a menudo en murciélagos, que transportan 61 virus que se sabe que pueden infectar a los humanos; algunas especies albergan hasta 121. En la mayoría de los casos, los virus no dañan a los murciélagos y hay diversas teorías que explican por qué el sistema inmunológico de los murciélagos puede hacer frente a estos invasores. 

Una clase de gato de civeta:
Prionailurus bengalensis,
gato de Bengala o gato leopardo 

Las estimaciones para el nacimiento del primer coronavirus varían ampliamente, desde que ocurrió hace "solo" 10.000 años hasta hace 300 millones de años. Los científicos están al tanto de docenas de cepas, siete de las cuales infectan a los humanos. Entre los cuatro que causan los resfriados comunes, dos de ellos (OC43 y HKU1) provienen de roedores y otros dos (229E y NL63) de murciélagos. Hay tres que causan enfermedades graves: SARS-CoV (el virus causante del SARS), el MERS-CoV (causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio) y este SARS-CoV-2, todos provienen de murciélagos. Pero los científicos creen que generalmente hay un intermediario: un animal infectado por los murciélagos que transporta el virus hasta los humanos. Con el SARS, se cree que el intermediario eran los gatos de civeta, que se venden en los mercados de animales vivos en China.

El origen del SARS-CoV-2 sigue siendo una incógnita sin resolver. Comparte el 96% de su material genético con un virus encontrado en un murciélago en una cueva en Yunnan, China, un argumento convincente de que proviene de los murciélagos. Pero hay una diferencia crucial. Las proteínas de pico de los coronavirus tienen una unidad llamada dominio de unión al receptor que resulta fundamental para su éxito al ingresar a las células humanas. En el SARS-CoV-2 es particularmente eficiente y difiere de forma importante con el del virus del murciélago de Yunnan, que parece no infectar a las personas.

Para complicar las cosas, un oso hormiguero escamoso llamado pangolín apareció con un coronavirus que tenía un dominio de unión al receptor casi idéntico a la versión humana. Sin embargo, el resto del coronavirus era solo un 90% genéticamente similar, por lo que algunos investigadores sospechan que el pangolín no fue el intermediario. El hecho de que tanto las mutaciones como las recombinaciones funcionen a la perfección, complica los esfuerzos por dibujar un árbol genealógico.

En estudios publicados en los últimos meses, que aún no se han revisado por pares, se sugiere que el SARS-CoV-2, o un antepasado muy similar, se ha mantenido escondido en algunos animales durante décadas. Según un borrador publicado online en marzo, el linaje de coronavirus que conduce al SARS-CoV-2 se separó hace más de 140 años del que se estudia hoy en los pangolines. En algún momento de los últimos 40–70 años, los antepasados ​​del SARS-CoV-2 se separaron en la versión murciélago que, posteriormente, perdió el eficiente dominio de unión al receptor que estaba presente en sus antepasados ​​(y que permanece en el SARS-CoV-2). Un estudio publicado el 21 de abril arrojó hallazgos muy similares utilizando un método de datación diferente.

Estos resultados sugieren una larga historia familiar, con muchas ramas de coronavirus en murciélagos y pangolines que llevan el mismo dominio de unión mortal del SARS-CoV-2, incluidas algunas que podrían tener capacidades similares para causar una pandemia. De ahí la necesidad de una vigilancia continua hacia la aparición de nuevas cepas virales por transferencia zoonótica.

Aunque los coronavirus humanos conocidos pueden infectar muchos tipos de células, todos causan principalmente infecciones respiratorias. La diferencia es que los cuatro que causan resfriados comunes atacan fácilmente el tracto respiratorio superior. MERS-CoV y SARS-CoV tienen más dificultades para mantenerse en este tracto superior, pero mucho más éxito en infectar las células de los pulmones.

El SARS-CoV-2, desafortunadamente, puede hacer ambas cosas de manera muy eficiente. La tos de una persona distante, que envía diez partículas virales en su misma dirección, podría ser suficiente para iniciar una infección de garganta, pero se ha comprobado que los cilios con forma de cabello pueden eliminar al invasor. Pero si la persona con tos está más cerca y expulsa 100 partículas hacia usted, el virus podría llegar hasta los pulmones.

En cualquier caso, son sus capacidades variables las que podrían explicar por qué las personas con la Covid-19 tienen experiencias tan diferentes. El virus puede comenzar en la garganta o en la nariz, produciendo tos e interrumpiendo el gusto y el olfato, y luego acabar. O podría llegar hasta los pulmones y debilitar ese órgano. Algunos especialistas en enfermedades infecciosas sospechan que podría ser algún problema del sistema inmunitario el que permitiese al virus filtrarse hasta los pulmones. La mayoría de las personas infectadas crean anticuerpos neutralizantes, diseñados por el sistema inmunitario para unirse con el virus y evitar que ingrese a las células. Pero algunas personas parecen incapaces de crearlos. Esa podría ser la razón por la cual algunos se recuperan después de una semana de síntomas leves, mientras que otros sufren una enfermedad pulmonar de aparición tardía. Como el virus puede pasar por alto las células de la garganta e ir directamente a los pulmones, los pacientes contraen neumonía sin los síntomas leves habituales, como tos o fiebre leve, que suele ser lo habitual.Tener estos dos puntos de infección, la garganta y los pulmones, significa que el SARS-CoV-2 puede mezclar la transmisibilidad de los coronavirus del resfriado común con la letalidad de MERS-CoV y SARS-CoV. Una combinación desafortunada y peligrosa.

La capacidad del virus para infectar y reproducirse activamente en el tracto respiratorio superior es sorprendente, dado que su pariente genético cercano, el SARS-CoV, carece de dicha capacidad. En un estudio reciente, los cultivos de virus hallados en las gargantas de nueve pacientes con Covid-19 mostraban que el virus se estaba reproduciendo activamente y era muy infeccioso. El SARS-CoV-2 puede arrojar partículas virales de la garganta a la saliva incluso antes de que comiencen los síntomas y pasar fácilmente de persona a persona. El SARS-CoV fue mucho menos efectivo en hacer ese salto, por lo que fue más fácil de contener.

Estas diferencias han llevado a cierta confusión sobre la letalidad del SARS-CoV-2. Algunos informes de expertos y medios lo describen como menos mortal que el SARS-CoV porque mata a aproximadamente el 1% de las personas que infecta, mientras que el SARS-CoV mató diez veces más. Pudiera ser que el SARS-CoV-2, que es capaz de infectar a más personas, sea poco letal salvo cuando alcanza los pulmones.

En los pulmones, el SARS-CoV-2 se comporta de manera similar a otros virus respiratorios, o eso parece. Al igual que el SARS-CoV y la gripe, infecta y destruye los alvéolos, los pequeños sacos en los pulmones que transportan oxígeno al torrente sanguíneo. A medida que la barrera celular que divide estos sacos de los vasos sanguíneos se descompone, el líquido de los vasos se filtra, impidiendo que el oxígeno llegue a la sangre. La presencia de otras células, incluidos los glóbulos blancos, obstruyen aún más las vías respiratorias. Una respuesta inmune robusta aclarará todo esto en algunos pacientes, pero la reacción exagerada del sistema inmune puede empeorar el daño tisular. Si la inflamación y el daño tisular son demasiado graves, los pulmones nunca se recuperan y la persona muere o queda con los pulmones cicatrizados.

Y al igual que con el SARS-CoV, el MERS-CoV y los coronavirus animales, el daño no se detiene en los pulmones. Una infección por SARS-CoV-2 puede desencadenar una respuesta inmune excesiva conocida como tormenta de citoquinas, que puede conducir a la insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. También puede infectar los intestinos, el corazón, la sangre, los espermatozoides (al igual que MERS-CoV), el ojo y posiblemente el cerebro. El daño en el riñón, el hígado y el bazo observado en personas con Covid-19 sugiere que el virus puede ser transportado en la sangre e infectar varios órganos o tejidos. El virus podría infectar varios órganos o tejidos donde sea que llegue el suministro de sangre, dice Guan.

Pero aunque el material genético del virus está apareciendo en estos diversos tejidos, aún no está claro si el virus causa el daño o la tormenta de citoquinas. Se necesita efectuar más autopsias.

Ya sea que infecte la garganta o los pulmones, el SARS-Cov-2 rompe la membrana protectora de las células huésped utilizando sus proteínas S. Primero, el dominio de unión al receptor de la proteína S se adhiere al receptor ACE-2, que se encuentra en la superficie de la célula huésped. ACE-2 se expresa en todo el cuerpo en el revestimiento de las arterias y venas que corren a través de todos los órganos, pero es particularmente denso en las células que recubren los alvéolos y el intestino delgado.

Aunque los mecanismos exactos siguen siendo desconocidos, la evidencia sugiere que después de que el virus se adhiere, la célula huésped corta la proteína S en uno "sitios de escisión", exponiendo péptidos, pequeñas cadenas de aminoácidos, que ayudan a abrir la membrana de la célula huésped para que la membrana del virus pueda fusionarse con ella. Una vez que el material genético del invasor ingresa a la célula, el virus se apodera de la maquinaria molecular del huésped para producir nuevas partículas virales. Entonces, esa progenie sale de la celda para infectar a otros huéspedes.

El SARS-CoV-2 está equipado de manera única para forzar la entrada a las células. Tanto el SARS-CoV como el SARS-CoV-2 se unen con ACE-2, pero el dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 es un ajuste particularmente estupendo. Es diez o veinte veces más probable que se una a ACE-2 que el SARS-CoV. Aún más preocupante es el hecho de que el SARS-COV-2 parece hacer uso de la enzima furina del huésped para escindir la proteína de pico viral. Esto es preocupante porque la furina es abundante en el tracto respiratorio y se encuentra por todo el cuerpo. Es utilizado por otros virus temibles, como el VIH, la gripe, el dengue o el ébola, para ingresar a las células. Por el contrario, las moléculas de escisión utilizadas por el SARS-CoV son menos comunes y no tan efectivas.

Los científicos piensan que la participación de la furina podría explicar por qué el SARS-CoV-2 es tan bueno para saltar de célula a célula, de persona a persona y posiblemente de animal a humano. El misterio es de dónde provienen las instrucciones genéticas para este sitio de escisión en particular. Aunque el virus probablemente los adquirió a través de recombinación, esta configuración particular nunca se ha encontrado en ningún otro coronavirus en ninguna especie. Determinar su origen podría ser la última pieza del rompecabezas que determinase qué animal fue el trampolín que permitió que el virus llegara a los humanos.

Algunos investigadores esperan que el virus se debilite con el tiempo a través de una serie de mutaciones que lo adapten para persistir en los humanos. Según esta lógica, sería menos mortal y tendría más posibilidades de propagarse. Pero los investigadores aún no han encontrado ningún signo de debilitamiento, probablemente debido al eficiente mecanismo de reparación genética del virus. El genoma del SARS-CoV-2 parece muy estable. 

Existe la posibilidad de que la infección del virus contribuya a las personas a generar anticuerpos que ofrezcan al menos una protección parcial. La inmunidad no será perfecta: las personas que se reinfecten desarrollarán síntomas menores, como sucede en el resfriado común, y habrá ejemplos raros de enfermedades graves. Pero el mecanismo de corrección de pruebas del virus significa que no mutará rápidamente y que las personas infectadas conservarán una protección sólida.

Con mucho, el escenario más probable es que el virus continúe propagándose e infectando a la mayoría de la población mundial en un período de tiempo relativamente corto. Posteriormente, el virus continuará propagándose para siempre. Al igual que los cuatro coronavirus humanos generalmente leves, el SARS-CoV-2 circulará constantemente y causaría principalmente infecciones leves del tracto respiratorio superior. Si esto sucede, las vacunas no serán necesarias.

Hay estudios que apoyan este argumento. Personas inoculadas con el coronavirus 229E del resfriado común mostraron máximos niveles de anticuerpos dos semanas después y solo aumentaron ligeramente al cabo de un año. No previno infecciones un año más tarde, pero estas provocaron pocos síntomas, si los hubo, y un período más corto de eliminación del virus.

El coronavirus OC43 plantea un modelo de hacia dónde puede llegar esta pandemia. Ese virus también causa resfriados comunes, pero una investigación genética de la Universidad de Lovaina (Bélgica) sugiere que podría haber sido un despiadado asesino en el pasado. OC43 se extendió entre los humanos hacia 1890 proveniente de las vacas, que a su vez lo obtuvieron de los ratones. OC43 fue responsable de una pandemia que mató a más de un millón de personas en todo el mundo en 1889-1890, un brote previamente atribuido a la gripe. Hoy, OC43 continúa circulando ampliamente y podría ser que esta exposición continua sea la que mantiene a una gran mayoría de personas inmunes a él.

Pero incluso si ese proceso hizo que OC43 deviniese menos mortal, aún no está claro que vaya a suceder algo similar con el SARS-CoV-2. Un estudio efectuado en monos mostró que estos retuvieron anticuerpos contra el SARS-CoV-2 durante los primeros 28 días, por lo que no está claro cuánto tiempo duró la inmunidad. Las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV también disminuyeron significativamente durante un período de dos a tres años. No se ha probado si esos niveles bajos serían suficientes para prevenir la infección o reducir su gravedad. Los gatos, las vacas, los perros y las gallinas no parecen ser inmunes a los coronavirus a veces mortales que los infectan, lo que deja a los veterinarios luchando durante años por las vacunas. A pesar de todas estas preguntas sin respuesta sobre la inmunidad al SARS-CoV-2, algunos países promueven la idea de ofrecer pasaportes de inmunidad para permitir viajar sin temor a infectarse o infectar a otros.